El Palacio Cousiño fue construido entre los años 1870 y 1878, por el arquitecto francés Paul Lathoud para doña Isidora Goyenechea (1836 - 1897) viuda de Luis Cousiño (1835 - 1873).
Los Cousiño Goyenechea eran una acaudalada familia, dueños de las minas de Lota (carbón), de Chañarcillo (plata) y de la Viña Cousiño - Macul, que aún pertenece a la familia.
En el año 1940 el Palacio fue sacado a remate con todas sus pertenencias. Luego de la primera vuelta de la subasta el Alcalde de Santiago de ese entonces, el Sr. Pacheco Sty, logró un acuerdo con la familia, la cual prácticamente donó la propiedad a la ciudad por la suma de tres millones de pesos en bonos, para que sirviera de alojamiento a los visitantes ilustres que vendrían a la capital con motivo del Cuarto Centenario de la Ciudad.
Desde esa fecha fue residencia de ilustres visitantes como Golda Meir, Canciller de Israel, los presidentes López Mateos de México, Lübke de Alemania, Saragat de Italia, De Gaulle de Francia y el Rey Balduino de Bélgica, entre otros. Desgraciadamente, esta larga lista de visitantes se vio interrumpida por un incendio que afectó a todo el segundo piso del Palacio en el año 1968 y que impidió a su Majestad Isabel Segunda de Inglaterra alojar en él durante su visita oficial a Chile en ese año.
En 1977 el Alcalde de Santiago Patricio Mekis lo abrió como museo y puede ser visitando acompañados por un guía. En 1981 fue declarado Monumento Nacional.