El Museo de la Catedral de Santiago se creó en 1972 por iniciativa de Monseñor Fidel Araneda Bravo, canónigo e historiador, guiado por la Comisión de Arte Sagrado. Contaba con tres salas: Sacristía, Sala Capitular y la ex Sala Biblioteca, que eran originalmente atendidas por el mismo canónigo. En 1995, a solicitud del Cabildo Eclesiástico y su deán, Monseñor Damián Acuña, se creó el área de conservación del Museo de la Catedral con el objetivo de profesionalizar la gestión de sus bienes patrimoniales. Se incorporó a la señora María Elena Troncoso como coordinadora, y junto a un grupo de voluntarias comenzó a inventariar, investigar y documentar los bienes aquí presentes.

Estas mejoras permitieron atender a estudiantes e investigadores que fueron desarrollando proyectos cuyos frutos son tesis, informes y publicaciones de libros y artículos que acrecientan el conocimiento de los bienes muebles e inmuebles y ayudan a documentarlos.

El Museo cerró al público temporalmente por razones de seguridad en julio de 2004, tras el crimen del padre Faustino Gazziero, pero mantuvo la atención a investigadores. La Sala Sacristía acogió en 2018 la reunión del Papa Francisco con la CECH, por lo que se realizaron trabajos de mantención y reorganización de los objetos de arte presentes en este espacio.

En 2013 y 2023, en el contexto del Día del Patrimonio, se ofrecieron visitas guiadas al órgano Flight & Son y recorridos históricos por el templo. En 2023 se ejecutó el proyecto Arte e Industria de los jesuitas alemanes activos en Chile en el siglo XVIII, financiado con fondos de Alemania y coordinado por la Catedral, Cepa UAI, CNCR y CENPUC.

En mayo de 2024, durante el Día del Patrimonio, se presentaron los resultados de la restauración de las obras de los artistas jesuitas en la Sala Sacristía, que volvió a abrir de forma continuada desde agosto. Además, en 2024 el Museo se sumó a las iniciativas del Día del Patrimonio Religioso, que se celebró en noviembre a escala nacional.