El Museo de Arte Contemporáneo ocupa el ala poniente del Palacio de Bellas Artes, ocupado originalmente por la Academia de Bellas Artes. Este edificio neoclásico, inaugurado en 1910, fue diseñado por el arquitecto Emilio Jecquier como obra conmemorativa del Centenario de la República de Chile. En 1969, un incendio afectó la mansarda y la cúpula del edificio. En 1974, el MAC se trasladó a este espacio, que fue declarado Monumento Nacional en 1976.

El edificio sufrió graves destrozos durante el terremoto de 1985 en Santiago, que lo mantuvieron cerrado hasta 1991, año en que retomó su funcionamiento. En mayo de 2004, el Presidente Ricardo Lagos anunció el apoyo de su gobierno a la restauración del edificio patrimonial del MAC, estimado en $ 1750 millones. Entre 2004 y 2005, el funcionamiento del museo se trasladó a Quinta Normal, durante los trabajos de restauración. El edifico fue reinaugurado en 2005, bajo el concepto de "refundación", con una gran ampliación de sus instalaciones: reparaciones estructurales del edificio, recuperación de cúpula belga y de la mansarda, renovación de todas las instalaciones sanitarias, eléctricas y de climatización; protección contra fuego, sistema de circulación vertical; readecuación de estructuras de captación de aguas lluvia y la habilitación de un sistema de circuito cerrado de TV. El diseño del proyecto estuvo a cargo de la Dirección Regional Metropolitana de Arquitectos a través del arquitecto Claudio Navarrete. En él se consideró reorganizar los espacios, las circulaciones y los accesos permitiendo ampliar la superficie de trabajo en más de un 3% - El inmueble remodelado y ampliado presenta una superficie total de 7.029 m2.

En 2010, otro terremoto provocó daños en su fachada. El MAC recibió apoyo de parte del Consejo Nacional de la Cultura y las Artes, la Intendencia Regional Metropolitana y donaciones de privados para restaurar el pórtico del edificio.