El Museo Nacional Benjamín Vicuña Mackenna fue creado por Ley Número 8.929 de la República en 1947, pero se inauguró en forma oficial el 21 de noviembre de 1957. Desde entonces y hasta marzo 2018 fue una unidad de la Dirección de Bibliotecas, Archivos y Museos (DIBAM), siendo actualmente una dependencia del Servicio Nacional del Patrimonio Cultural del Ministerio de las Culturas, las Artes y el Patrimonio. El principal inspirador y organizador del Museo fue el nieto de Benjamín Vicuña Mackenna, Eugenio Orrego Vicuña. El museo se construyó en el predio donde estuvo la casa quinta de Benjamín Vicuña Mackenna, de cuyo inmueble original construido hacia 1871, sólo queda el edificio que ocupaba Vicuña Mackenna para trabajar, donde se encontraba además su museo y archivo personal, el que fue declarado Monumento Histórico en 1992.

Esta museografía inaugural se mantuvo hasta 1998, momento en el cual el director a cargo Sergio Grez Toso gestionó la primera remodelación. Este proceso "tuvo como objetivo crear un espacio museográfico centrado en la vida de Benjamín Vicuña Mackenna y su época, de la sociedad y de la ciudad en la que vivió este destacado historiador y político nacional. La muestra y el guión interpelan al público a partir del tiempo pretérito, pero también desde la actualidad, estableciendo el sutil y adecuado vínculo entre el pasado y el presente de nuestra sociedad". Entre noviembre 2017, momento en que asume la dirección del Museo Ricardo Brodsky Baudet, y septiembre de 2019, la institución trabajó en la segunda renovación de su exposición permanente, abordándola como un ejercicio museográfico. La nueva muestra, fue inaugurada el 3 de octubre de 2019. Esta nueva muestra contempló la renovación museográfica del Monumento Histórico, dos salas de exposición permanente, una sala de exposición temporal, sala taller, habilitación de nuevo depósito, y la mejora de la biblioteca.