Legado cultural por don Pedro del Río Zañartu a la ciudad de Concepción en el año 1917, se abrió al público como institución en 1938, administrada por Carlos O. Schneider, quien realizó la obra de primer administrador y aportó con el primer inventario del Museo. A causa del terremoto de 1939, la edificación quedó con ciertos daños, realizándose las primeras intervenciones sobre el edificio. Ya en los años 50, otro administrador, Hernán San Martín, se hizo cargo del museo. Bajo su administración, sufrió el terremoto de 1960, quedando nuevamente con serios daños.
Reabrió sus puertas al año siguiente, agregándose además otras salas, como "Sala de Arte Popular y Culturas Americanas", gracias a la incorporación de objetos adquiridos por él o donados. El museo fue declarado Monumento Nacional en 1976. En 2007 se realizaron las últimas intervenciones sobre el edificio, especialmente sobre la techumbre, recuperando la técnica constructiva de la época original.
